Arnold est un jeune garçon de neuf ans. Il habite chez ses grands-parents, Phil et Pookie, dans la ville de Hillwood City, dans le quartier de Vine Street. Ces derniers sont les gérants d'une pension de famille, qui compte de nombreux locataires. Arnold va à l'école de son quartier, avec ses nombreux amis. Son meilleur ami est Gerald Johanssen et
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il accompagne Arnold dans la plupart de ses aventures. Parmi les autres amis d'Arnold, on retrouve Sid, Stinky, Eugène, Harold, Phoebe ou encore Helga Pataki, qui prétend le détester, tout en étant secrètement amoureuse de lui. Les aventures d'Arnold se déroulent ainsi dans son quartier, et les sujets abordés sont le sport, l'école, ainsi que la famille, car Arnold cherche à découvrir des choses sur ses parents qui ont disparu depuis son enfance.
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